編審／外科部 余本隆醫師
整理／人文與科技中心 張素美
本院於2025年10月24日邀請美國耶魯大學醫學院（Yale School of Medicine）乳癌外科權威Mehra Golshan博士來台訪問。Golshan博士為耶魯大學外科腫瘤學教授暨乳癌臨床主任，長期領導多項國際臨床試驗，致力於推動乳癌個人化手術策略與術前治療模式的創新。本次來訪，他以「第四期乳癌病人的治療建議」為題，於本院進行專題演講，以下為重點整理。
觀念的轉變：從禁忌到可能
在2002年以前，乳癌治療的標準觀念相當明確。對於早期乳癌（第0至第三期），局部控制不僅重要，而且會影響整體存活率；但對於第四期乳癌註，醫學界普遍認為局部控制與存活率無關，手術治療只在需要緩解症狀時才考慮。這個觀念在當時幾乎是不容置疑的教條。
然而，2002年Seema A. Khan醫師發表的一項開創性研究1，開始動搖了這個根深蒂固的觀念。他分析了1990至1993年間，美國國家癌症資料庫中16,023名第四期乳癌病人的資料。結果發現，有57.2%的病人接受了手術治療，而這些接受手術的病人，存活期明顯優於未接受手術的病人。具體來說，未接受手術的病人中位存活期為19.3個月，接受部分乳房切除的病人為26.9個月，而接受全乳房切除的病人更達到31.9個月。
這項研究如同在平靜的湖面投下一顆石子，激起了層層漣漪。隨後，多項大規模的人群研究相繼發表，總計超過65,000名病人的資料分析，幾乎都顯示出類似的結果：接受手術的病人存活期較長。這些數據看起來相當令人振奮，似乎為第四期乳癌病人帶來了新的希望。
選擇偏差的陰影
然而，批評的聲音很快就出現了。這些觀察性研究雖然規模龐大，但都存在一個根本性的問題：選擇偏差。仔細檢視這些研究的數據會發現，接受手術的病人往往具有較好的預後因子，例如她們通常較年輕、轉移部位較少、多為單純骨轉移、或是荷爾蒙受體陽性。這些病人本來就可能活得較久，手術可能只是一個標記，而非延長存活的真正原因。
為了回應這些質疑，研究者們開始嘗試用更精密的統計方法來控制選擇偏差。2009年，Bafford等人發表了一項研究，分析了147名病人，其中61人接受了手術。他們特別注意到一個有趣的現象：在手術前就知道是第四期的病人，存活期為2.4年；而手術時以為是早期，術後才發現是第四期的病人，存活期卻達到4.05年。這個差異凸顯了選擇偏差的重要性。
2011年，Dominici, L. S., Najita醫師利用美國國家綜合癌症網路（NCCN）的資料庫，進行了更嚴謹的配對分析2。他們將54名接受手術後再接受藥物治療的病人，與236名僅接受藥物治療的病人進行配對，仔細匹配年齡、轉移部位數量、荷爾蒙受體、HER2受體狀態等因素。結果令人驚訝：手術組的存活期是3.5年，非手術組是3.4年，兩者幾乎沒有差異。這個研究讓研究團隊得出結論：先前觀察到的存活優勢，很可能只是反映了臨床選擇偏差，而非手術帶來的好處。
隨機對照試驗的答案
面對這些相互矛盾的證據，醫學界終於達成共識：唯有進行前瞻性隨機對照試驗，才能真正回答這個問題。於是世界各地陸續啟動了多項隨機試驗，包括印度、土耳其、丹麥、美國、日本和奧地利的研究團隊都投入了這個重要的議題。
其中，最具說服力的證據來自2020 年發表的ECOG-ACRIN E2108臨床試驗3。這是一項多中心、隨機對照研究，自 2011年起開始收案，最終共有258位病人完成隨機分組。
研究設計相當嚴謹：所有受試者必須先接受4至8個月的最佳全身治療（optimal systemic therapy），僅在遠端轉移病灶未出現疾病進展的情況下，才進入隨機分組階段。病人被隨機分為兩組：（一）早期局部治療組：接受完整的原發腫瘤切除，達到陰性切緣（negative margins），並依標準照護進行術後放射治療；（二）僅持續進行全身治療組（CST, continued systemic therapy）。
經過中位數53個月的追蹤，兩組病人的中位存活期：全身治療組是53.1個月、局部治療組則是54.9個月，統計學上沒有顯著差異。這個結果清楚地告訴我們：即使是對全身治療有良好反應的第四期乳癌病人，早期進行局部治療並不能改善存活。
亞群分析的重要發現
更深入的分析揭示了一些重要細節。領導研究的Seema A. Khan醫師於2020年ASCO年會指出，按腫瘤亞型分析，HER2陽性病人（79人，HR=1.05）以及荷爾蒙受體陽性且HER2陰性病人（137人，HR=0.94）在接受早期局部治療與否的存活率上均無顯著差異。然而，在僅有20名的三陰性乳癌病人中，早期局部治療組的存活反而較差（HR=3.50）4。雖然該亞組病例數有限，統計結果需謹慎解讀，但我們必須考慮，對三陰性乳癌病人，早期進行局部手術可能不僅無益，甚至可能帶來潛在風險。
臨床實務的變化
這些研究結果對臨床實務產生了實質的影響。從2004到2017年的資料顯示，第四期乳癌病人接受手術的比例在2013年達到高峰，之後開始下降。這個趨勢的轉折點，恰好與E2108試驗開始招募病人，以及醫學界開始質疑手術角色的時期相吻合。到了2017年，無論是哪一種腫瘤亞型，手術率都明顯下降，反映出臨床醫師逐漸整合了研究證據，調整了治療決策。
同時，資料也顯示，接受緩和照護的第四期乳癌病人，較少接受手術和放療。這個現象說明了醫療團隊在為病人制定治療計畫時，越來越重視個別化的考量，包括病人的整體狀況、預期餘命以及治療目標。
臨床建議與未來方向
基於這些扎實的隨機試驗證據，我們現在可以為臨床實務提出更明確的建議。第四期乳癌病人不應常規接受原發腫瘤的手術治療，全身治療應該是主要的治療策略。手術的適應症應該限縮在真正需要症狀緩解的情況，例如腫瘤造成疼痛、出血或潰瘍，或是局部疾病難以用其他方式控制。
此外，即便手術可以達到局部控制的目的，但根據隨機試驗的結果，這並不會改善她的整體存活。因此，在與病人討論時，我們需要誠實地告知這個資訊。如果病人對於持續存在的腫瘤感到極度焦慮，而且充分理解手術的風險效益後仍然希望接受手術，這樣的決定也應該被尊重。
雖然對第四期乳癌病人而言，手術切除乳房腫瘤並不會提升治療成效，但近年來乳癌的各種標靶、免疫治療等不斷推陳出新，提供了更好的藥物治療效果，也大幅提升了第四期乳癌病人的存活機會。
腫瘤的生物特性就像國王，決定了疾病的基本走向；病人的選擇與整體治療策略就像王后，對結果起著關鍵作用。而手術、放療或其他技術操作則像王子與公主，有時候它們會試圖「搶奪王位」，在短期內似乎帶來了勝利，但通常無法改變長期結果。換句話說，沒有掌握腫瘤生物學與正確治療策略，再精巧的技術操作也無法戰勝疾病的本質規律。－Cady B.《外科腫瘤學的基本原則》。Archives of Surgery，1997；132：338。
參考資料
- Khan, S. A., Stewart, A. K., & Morrow, M. (2002). Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer? Surgery, 132(4), 620–626. https://doi.org/10.1067/msy.2002.127544
- Dominici, L. S., Najita, J., Hughes, M., Niland, J., Marcom, P., Wong, Y.-N., Carter, B., Javid, S., Edge, S., Burstein, H., & Golshan, M. (2011). Surgery of the primary tumor does not improve survival in stage IV breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment, 129(2), 459–465. https://doi.org/10.1007/s10549-011-1648-2
- Khan, S. A., Zhao, F., Goldstein, L. J., Cella, D., Basik, M., Golshan, M., Julian, T. B., Pockaj, B. A., Lee, C. A., Razaq, W., Sparano, J. A., Babiera, G. V., Dy, I. A., Jain, S., Silverman, P., Fisher, C. S., Tevaarwerk, A. J., Wagner, L. I., & Sledge, G. W. (2022). Early local therapy for the primary site in de novo stage IV breast cancer: Results of a randomized clinical trial (EA2108). Journal of Clinical Oncology, 40(9), 978–987. https://doi.org/10.1200/JCO.21.02006
- https://ascopost.com/issues/july-10-2020-supplement-conference-highlights-asco20-virtual-scientific-program/no-survival-benefit-from-local-therapy-in-de-novo-metastatic-breast-cancer-study/