【和信醫訊Vol.11】癌症免疫治療的美麗與哀愁

圖：朱玉芬攝

癌症治療方式不管演進至何種最新的治療方式，皆有其治療的美麗與哀愁，新抗癌藥有更好的療效是治療的美麗，而副作用則是治療的哀愁，這是癌症治療常見的問題所在。在今日科技的突飛猛進發展下，癌症治療已由傳統治療方式的3個擎天柱(手術治療、化學治療、放射線治療)進展到4個(最新的免疫治療法)，使癌症治療更加穩固。亦使癌症治療方法愈來愈有多種的選擇，治癒的預後效果也愈來愈好。不可避諱的最新癌症治療方式，也會有它的美麗與哀愁。

本文先介紹人體的免疫系統，再切入免疫檢查點的發現與藥品的發明；最後說明免疫檢查點抑制藥物的優點(美麗)與缺點(哀愁)。

人體免疫系統

免疫系統是生物體體內疾病的防禦系統。它可以發現外來小的病毒，大的寄生蟲等各類有害的病原體，並將有害物質與健康細胞和組織區分開，維持與治療人體的健康。

１.免疫系統功能

‧防禦感染：防止流行性感冒等病原性病毒或病菌的感染，排除侵入體內的異物。

‧產生抗體：製造對抗病毒的抗體，如麻疹或腮腺炎(一生只得一次)。

‧預防癌症：發現體內突變癌細胞，予以自動攻擊與排除。

‧正確判斷異物：判斷物體是否為有傷害異物，分辨癌細胞、病毒、與正常的細胞。

‧預防老化或疾病：活化新陳代謝，預防機能降低細胞組織老化、毀壞、防止皮膚粗糙或面皰等。

‧維持健康：恢復疲勞，恢復和治療疾病或傷口癒合。

2.免疫系統防禦失常

人體免疫系統運作正常是對我們全身具有高度的重要性，但是當它故障時，對全身會有重大的傷害。。

‧免疫低下：無法清除外來病原，反覆產生感染疾病，如經常感冒、尿道感染或腹瀉。也可能無法清除體內突變的異常細胞，可能會產生癌症。常見疾病如帶狀疱疹，它是從孩提時就潛藏在體內的水痘帶狀皰疹病毒，在免疫低下時甦醒，皮膚會有燒灼、刺痛，接著出現皮疹、叢狀水泡然後結痂的皮膚疾病。

‧免疫過強：個體對過敏原過度的免疫反應，稱為「過敏」，每一個人都可能對不同的外來物過度反應。常見過敏反應如對於花粉、塵螨、藥物等。另一種對自己體內的組織或器官進行攻擊，稱為自體免疫，如紅斑性狼瘡、類風濕性關炎、僵直性脊椎炎等疾病。

免疫細胞的種類與功能

上述免疫系統的功能，乃是藉著我們身體裡複雜的免疫細胞以及擔任免疫細胞之間溝通的許多表面受體與傳訊的細胞激素。若把免疫系統看為一個國家的軍隊，造血幹細胞是一切血液細胞的源頭，在組織圖上好像一個國家的總統一樣；淋巴幹細胞負責防衛系統可以進一步分化成樹突細胞、自然殺手細胞、T細胞與B細胞，在組織圖上好像一個國家的作戰指揮部，這個作戰指揮部擁有以下七個防疫大軍各司其職，以消滅其敵人。T細胞根據膜上的特殊受體與功能，再分成兩大類：第一類為調控作用為主的輔助T細胞（helper T cell）與調節T細胞（regulatory T cell）、第二類為毒殺為主的細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell）與記憶T細胞 (memory T cell)。

1.樹突細胞（dendritic cell）：作用是外來侵害物的抗原，有前哨兵的功用，也具有啟動T細胞活性的功用。

2.自然殺手細胞 (natural killer cell)：屬第一線的海軍陸戰隊，非常凶猛，非專一性的攻擊。

3.輔助T細胞（helper T cell）：支援與調度部隊，活化B細胞產生抗體，細胞毒性T細胞及巨噬細胞功能。

4.調節/抑制T細胞（regulatory/suppressor T cell）：憲兵部隊，負責管理軍隊的秩序。負責調節免疫反應。對各種T細胞和B細胞都有調節和控制作用，以維持免疫穩定性。

5.細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell）：具有專一性攻擊能力(空軍)；消滅受感染的細胞與癌細胞。這些細胞像「殺手」一樣，對產生特殊抗原反應的目標細胞進行殺滅。

6.記憶T細胞 (memory T cell)：產生「免疫記憶」；當病原體再入侵時，可以使免疫系統迅速的強化免疫行動。

7.B細胞(B cell)：負責產生抗體作用，是另外一個作戰方法(陸軍)的指揮官。

癌症免疫治療法

甚麼是「癌症免疫治療法」？癌症的發生很可能是自身的免疫能力不足，也可能是自身免疫能力無法辨識突變的癌細胞。癌症免疫療法即重新喚醒身體的免疫系統，讓我們體內原有的免疫系統再活化，並且有能力找出癌細胞，加以殲滅。因為人體的免疫能力具有記憶能力，可以使得癌細胞不容易再復發。免疫治療法是目前最新一種癌症治療的利器。

癌症免疫治療法發展

癌症免疫治療不是一個全新的療法，傳統的免疫治療是利用細胞素療法，例如干擾素與間白質，藉以活化免疫細胞，增強攻擊癌細胞的能力，但是因為造成全身性非常嚴重的副作用而無法普遍運用。另外將卡介苗活菌注入膀胱中，治療表面的膀胱癌，仍然是目前非常有效的局部性治療法。直到免疫檢查點抑制藥物，在療效與副作用上可達到癌症治療的期許，因而確立「免疫治療」在癌症治療上的重要地位。雖然有許多免疫治療的其他方式，目前免疫療法仍以藥物治療最為普遍。

免疫檢查點抑制劑的原理

1990年代，艾利森(James P. Allison)發現人體免疫系統內調節 T 細胞活性「免疫檢查點」（immune checkpoint）的機制，其他研究團隊進一步探索加強檢查點治療自體免疫疾病。艾利森又陸續研究，發現抑制檢查點治療小鼠身上癌症產生顯著效果。1992年京都大學教授本庶佑（Tasuku Honjo）研究發現第二個透過不同機制運作的檢查點存在。基於這個檢查點的發現，使在臨床上能顯著改善患者的治療效果。

當體內出現癌細胞時，人體免疫系統的T細胞能準確地消除異常細胞，不會「誤殺」自己人。免疫系統聰明的自我辨認功能，部分來自兩種蛋白質：「CTLA-4」和「PD-1」，它們是免疫系統中「剎車」系統，這是由艾利森與本庶佑分別研究發現的，二位在2018年共同獲得諾貝爾醫學獎殊榮。

然而，癌細胞也非常聰明，因為他們是我們自身的細胞突變而來，熟知我們身體免疫系統的運作，所以藉著與「免疫檢查點」連結，讓身體的T細胞能力受到抑制，而無法執行辨認與殲滅癌細胞的功能。也因為了解癌細胞如此陰險的計謀，科學家們就研發了一類新的藥品-「免疫檢查點抑制劑」，以截斷癌細胞與免疫檢查點的連結，使T細胞恢復原本辨認與殲滅癌細胞的能力。

癌症免疫療法的種類

圖：許裕昱繪

免疫檢查點抑制劑治療療效

1.療效：雖然目前有計畫性死亡受體第一型配體 (Program Death- Ligand 1)與高度微衛星不穩定(high microsatellite instability)等治療標記，目前尚未發現比較有效的治療標記，一般而言，免疫檢查點抑制劑的療效反應約30-40%。

2.副作用:主要會產生疲倦、腹瀉和皮疹，其嚴重副作用發生率只有化療的20-33%。因為免疫檢查點抑制劑會將人體本身的免疫能力提升，如果沒有調控好，可能引起類似的自體免疫反應，這類反應較不常見。一旦發生，程度很嚴重，必須立即使用類固醇來控制。開始使用免疫檢查點抑制劑的病人，一定要被告知，身體有任何異樣(如縱然是輕微的腹瀉)，必須告知醫療人員，以便及早診斷而得到控制。

2.不良反應的症狀

‧常見（＞10%）：皮炎、痛癢症、發熱、寒顫、疲勞、腹瀉、結腸炎

‧罕見(5%-10%)：肝炎／肝酶異常；內分泌－垂體炎／甲狀腺功能過低或過高

‧稀有(＜5%)：腦炎、表層虹膜炎／葡萄膜炎、心肌炎、局限性肺炎、胰腺炎、腎炎、神經病變／巴利綜合症／重症肌無力、淋巴結病變、血小板減小症和中毒性表皮壞死症。

3.免疫治療不良反應發生時間：免疫治療不良反應常見的皮炎、搔癢症可能會出現在用藥第3-10周；腹瀉、結腸炎在第3-10周；肝毒性和垂體炎則會出現在第7-14周以後。

癌症免疫治療強弱點

1.強點：（1）相對於標靶與化療，副作用發生率低；(2)有效果反應者，可維持一個長時間；(3)可以搭配其他癌症治療方式；(4)沒有特定的癌別限制。

2.弱點：(1)尚無非常有效的特定治療標記；(2)目前治療反應率約三成；(3)免疫相關副作用發生率不高，一旦發生可能很嚴重；(4)價格非常昂貴(可能是標靶治療的好幾倍，健保署目前以嚴格的規範使用標準以及壓低藥價有條件納入保險)。

結論

癌症免疫療法與過去的傳統癌症治療概念與方式大大不同。利用免疫檢查點抑制劑的藥物治療，是目前最易於被接受的癌症免疫治療之一。免疫檢查點抑制劑治療的魅力就是上述的強點，副作用低、有效控制時間長、跨越不同癌症類別的限制；但易於產生疲倦、腹瀉和皮疹等副作用，且治療費用昂貴，這是免疫檢查點抑制劑治療的哀愁。所以欲接受癌症免疫治療者，應對免疫治療法優缺點要有通盤性的了解與評估。

完整版醫訊下載：和信醫訊vol.11
作 者：姜紹青藥師 (藥劑科副主任)
關鍵字：醫學教室
期 數：Vol.11
出版日期：2019/11