【和信醫訊vol.45】PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶） 抑制劑的藍天與烏雲
圖：Sam Schooler on Unsplash提供
在腫瘤學研究中，很少有故事能像 PARP 抑制劑像8點檔連續劇一般，如此高潮迭起，同時吸引著醫師和病人的眼球。這些藥物在對抗癌症的持久戰中，特別是對於面對乳腺癌、卵巢癌的病人，曾經是一道萬里無雲的曙光。
故事開始於1960年代 BRCA1 和 BRCA2基因的發現，人體細胞（包括癌細胞）的DNA存在許多斷裂單股的DNA，PARP （聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）是專門修復單股斷裂DNA的蛋白酶，使其恢復原狀。而BRCA1 和 BRCA2基因蛋白則是在當DNA的雙股都斷裂時，細胞會依賴成對染色體另外一條正常DNA來修復已斷雙股的DNA。科學上這種修復過程稱為同源重組（HRR）。BRCA1 和 BRCA2基因蛋白酶在修復損傷 DNA上，扮演了關鍵角色。
PARP 抑制劑是抑制修復單股斷裂的DNA，在無法修復下，DNA會自行雙股斷裂，從新召喚染色體上的另外一條同源DNA進行重組修復。如果不幸有BRCA1 和 BRCA2基因的變異，就無法進行修復雙股斷裂的DNA，於是細胞就會自行凋亡。如果身上的癌細胞帶有BRCA1 與BRCA2 的變異基因，加上PARP 抑制劑就可殺死癌細胞。PARP 抑制劑就被應用於常帶有BRCA 1與2 的基因變異多為三陰性乳癌與卵巢癌病人。
目前台灣已有3種 PARP 抑制劑在市場上（美國核准上市有4種），包括令癌莎（Olaparib）、截永樂（Niraparib）和達勝癌膠囊（Talazoparib）。臨床試驗一次次的突破，顯現PARP 抑制劑在延長某些乳腺癌和卵巢癌病人的反應率與無病生存期方面提供了顯著的好處。在攜帶生殖系（來自遺傳）和/或腫瘤細胞變異 BRCA1/BRCA2 突變的病人都看到了改善的結果，特別原先是對白金化療藥反應佳的病人，也是另一個治療成功的預測指標，進一步鞏固了這些抑制劑存在腫瘤科醫師的武器庫中，為這些侵襲性癌症的戰爭中提供了一線希望。
隨著臨床試驗成功，FDA 核准最初針對攜帶 BRCA 突變的鉑敏感性復發性卵巢癌病人。甚至也擴大用於沒有修復基因變異的晚期卵巢癌。病人們也緊抓著延長生存期和改善生活質量的承諾。
然而，故事出現了意想不到的轉折。持續追蹤的研究開始勾勒出更為複雜的圖景。在用於復發第三線卵巢癌的群體中，預期的 PARP 抑制劑的益處並未穩定出現，而且在某些情況下，存活風險甚至低於完全不治療的族群。但如果藥物能用於晚期疾病的第一線用藥，都有長久存活的好處。暗示越早用藥，所得的好處最大。
美國食品藥物管理局（FDA） 為確保病人安全和治療效果的承諾，對累積的數據進行了仔細審查。FDA 宣佈對於卵巢癌後期治療的適應症進行限制使用。這一決定是由最新的臨床證據，證實這些藥物將不適用於曾經寄希望於這種創新療法的復發多次的卵巢癌病人。
在此期間，截永樂在臨床成績一片藍天時的2018年以50億美金賣給了葛蘭素史克大藥廠（GSK），而Rucaparib 的製造公司則在2022年宣告破產，因為FDA為安全理由，限制臨床使用。
PARP 抑制劑的故事還未結束。它提醒人們醫學科學的發展，勝利和挫折共存。目前研究人員繼續深入研究，尋求改進，發現新的方法來利用這些藥物如併用免疫檢查點抑制劑或其他藥物來增強抗癌效果，同時將風險降到最低。期待PARP抑制劑在將來能提供更有效和更安全的癌症治療。
完整版醫訊下載：和信醫訊VOL45
受訪者：方麗華臨床藥師 (藥劑科)
關鍵字：醫學教室
期 數：Vol.45
出版日期：2024/08