【和信醫訊vol.13】精準醫學下的新興癌症－堅果癌
圖：朱玉芬攝
NMC從兒童病人開始被認識
兒童病人是最早讓醫師認識堅果癌 (NUT midline carcinoma, NMC) 這種特殊癌症的，早在1990年代初期，小兒血液腫瘤專家就陸續零星報告，有一種非常惡性致命的兒童腫瘤，染色體檢查發現癌細胞有t(15; 19) 的轉位變化 (Am J Pediatr Hematol/Oncol 1991; 13: 459; Ca Res 1991; 51: 3327)；接著2003年波士頓研究團隊就提出，這種兒童腫瘤是導因於融合致癌基因BRD4-NUT (Ca Res 2003; 63: 304)，於是跳過染色體檢查用這些精準醫學的分子基因檢測發現更多此特殊轉位的類似癌症，這最終成為NMC的主要特徵，也定義了此嶄新癌症。
NMC逐漸被公認為一種有特徵的新興致命癌症
近幾年來，NMC逐漸被公認為一種橫跨各年齡層的特殊癌症類型，所謂NUT其實是「在睪丸表達的核蛋白」的英文縮寫 (NUclear protein in Testis)，NMC特徵是NUTM1基因 (位於15q14) 發生染色體轉位，目前已發現其轉位夥伴最多為之前兒童病人發現的BRD4 (19p13.1) 占約2/3，其次為占25%的BRD3 (9q34.2)，另外還有NSD3 (8p11.23) 及ZNF532 (18q23) 等占非常少數 (Cri Rev Oncol/Hematol 2019; 144: 102836)。基本上，是這些融合癌蛋白導致細胞惡性轉化和腫瘤進展，至於細胞來源究竟是表皮前驅細胞、原始神經脊細胞、或其他則眾說紛紜還不清楚，但此疾病的侵襲性以及對常規治療的反應不佳，使NMC成為最致命的癌症之一。
和信醫院應用精準醫學技術確診一位青年罹患NMC
由於NMC少見又難以診斷，所以當今年九月，我們碰到這位剛開始診斷口咽癌的青年時，曾經慌亂了一陣子。這位青年先在七月，自己發現下齒齦軟組織長了一個並不太痛、似膿非膿的小腫塊，外院的切片顯示惡性疾病，就迅速轉來和信醫院，起初當作一般口咽癌處理。因為腫瘤生長速度極快，很快就侵犯突出臉頰使外觀變形，醫院口腔外科在初步檢測無轉移後，很快在八月底完成手術，手術非常完整，包括整型外科的加入幫忙，使腫瘤切除邊緣得以保留安全間距。沒想到九月中傷口還在等待復原時，局部腫瘤已發現復發，且生長迅速，短短時間就比原來大小有過之而無不及，此時正子掃描也發現在局部淋巴結及全身骨骼滿布轉移，而無法解釋的肝功能急速惡化，也猜想與腫瘤有關。醫院臨床團隊討論認為這與一般口咽癌病程不同，病理團隊也發現這極度低分化而分不清是上皮癌或肉瘤的腫瘤很特別。由於疾病侵犯速度異常的快，九月底，我們決定緊急開始使用肉瘤的療程，所幸，這青年對此療程初步反應極佳，暫時讓病情穩定下來了！而病理團隊也在這時候依靠精準醫學技術，以免疫組織染色及螢光原位雜交方法，確診這位青年罹患的正是NMC。
NMC可發生在新生兒到老年且具臨床特徵
據最近的統計，NMC男女性別分布平均，雖然早期主要在兒童病人發現，而且很罕見，現在知道NMC發病從新生兒到老年任何年齡的人群都有，而且NMC的診斷每年都在增加，似乎是藉由診斷技術的進步，發現這腫瘤並不像原先以為那麼罕見。根據最新統計，NMC大多源發於橫膈膜上的中線解剖結構，尤以縱隔腔 (56%) 和頭頸部區域 (21%) 最多，而頭頸部NMC又以鼻竇最常見 (57%)，其次是鼻咽、口咽 (和信青年的原發部位屬於此)、下咽、喉和唾液腺。但越來越多的病例出現後，橫膈膜下及偏離中線的包括膀胱、腮腺、骨骼、腎上腺和胰腺等處也都出現過NMC的病例。NMC臨床進展快速，通常表現為腫塊迅速擴大，且超過50%的病人已有轉移，轉移擴散最常見的部位是淋巴結、骨骼、肺和胸膜，而肝臟和大腦較少。(Cri Rev Oncol/Hematol 2019; 144: 102836)
NMC還在尋找最適當的治療方法
治療上對於像這位青年一樣，手術無法完全切除的NMC，迄今為止，化學療法和放射療法效果不彰，目前沒有標準特定的化療方案。我們針對肉瘤的方案初步效果明顯，但文獻回顧，化療效果通常是短暫的，截至2016年的最大系列治療報告，所有患者皆在兩年內腫瘤惡化往生 (Cancer 2016; 122: 3632)，而唯一手術無法切除卻成功治癒的是應用意文氏肉瘤 (Ewing sarcoma) 的療程 (Pediatr Blood Cancer 2007)，於是，目前我們選擇給予這位青年的療程正是參考歐洲治療意文氏肉瘤的藍本。至於針對NMC的標靶療程最近也有所突破，其一是BET抑製劑，藉由此類藥品競爭性抑制BRD4-NUT與染色質的結合而抑制癌細胞，例如OTX015 / MK-8628每天一次口服80 mg的劑量在4個NMC晚期病人使用，其中2位出現局部反應且腫瘤快速消退伴隨症狀緩解，這兩位分別存活18和19個月超越所有報告的存活期；再加上另1名也穩定一段時間，這結果著實令人鼓舞 (Cancer Discov 2016; 6: 492)。另一類標靶藥物是組蛋白去乙醯化酶抑制劑 (Histone deacetylase inhibitors, HDACi)，由於先期實驗看到NMC細胞株中BRD4-NUT的表達與組蛋白乙醯化的整體降低相關，2位兒科病人使用此類藥物vorinostat，口服每天各分別為300及400 mg，都達到部分反應且有維持數周的效果 (Pediatr Blood Cancer 2015; 62: 715)。其他如CUDC-907 (HDAC和PI3K抑製劑)、miR-3140 (抑制BRD4的抑癌miRNA)、LDC67 (CDK9抑製劑) 也皆具有克服BET抑製劑耐藥性的潛力，值得研發以治療NMC。我們也等待機會，看能不能及時用標靶藥物來幫助這個青年！
NMC的病因仍有待研究中
至於NMC的病因仍然撲朔迷離，目前仍找不到此癌與任何環境毒素、感染原、吸煙等相關，且研究NMC與人類乳突病毒或EB病毒的關聯性也沒發現蛛絲馬跡 (Annu Rev Pathol 2012; 7: 247)，那會不會有特殊遺傳基因相關聯呢？針對這點，我們團隊也正努力研究中呢！
完整版醫訊下載：和信醫訊vol.13
作 者：陳榮隆醫師 (小兒血液腫瘤科)
關鍵字：專題報導
期 數：Vol.13
出版日期：2020/02