乳癌術後怎樣化療才好?

[最後編寫日期:2014/07/31]

一般療程(每三週一次) VS. 劑量密集(dose dense每兩週一次)

 

文 / 胡涵婷 醫師(血液與腫瘤內科)

早期乳癌術後需不需要,或值不值得做化療?

  醫學史上,乳癌的治療一直隨著對腫瘤生物學認知日深,而不停的演變。我的三十年左右的行醫生涯相對於綿長的醫學史,只是很微渺的一個段落,卻也已經見證了乳癌治療的重大演變。
  單就化學治療的應用而言,從幾近盲目崇拜化療的功效,包括以超高劑量化療合併幹細胞移植來治療轉移性乳癌,以及在早期乳癌廣泛使用術後預防性化學治療,是十幾二十年前常見的乳癌治療模式。
  如今超高劑量化療合併幹細胞移植已淹沒在歷史洪流裡,而早期乳癌術後需不需要,或值不值得做化療?該做化療時,選什麼藥?多久給一次?幾個療程?這些種種的問題都因著全球的醫生科學家,及熱誠無私的病人積極參與臨床試驗,而逐漸地得到較好的解答。
  今天的初期乳癌治療比起二十年前較能「微調 fine tune」到盡量適合每個病人的需要,不僅改善預後。也減少因治療帶來的併發症,是病人的福音,也是醫界應持續努力的目標。

劑量密集化療證實比一般療程有效

  一個目前在歐美國家很常用的初期乳癌術後化療模式,是劑量密集化療(dose dense chemotherapy)。它的理論基礎,及臨床試驗結果,證實比一般療程有效,同時並沒有增加副作用,因此已被廣泛採用超過十年。


一、劑量密集化療的理論基礎


  眾所周知的化療副作用之一是骨髓功能的抑制,特別是壽命很短的白血球在化療後,可能降得很低。因此,若不巧有感染疾病,會因為缺乏白血球而病情特別嚴重。
  骨髓功能一般在化療的第三週開始恢復。所以,多數化療的療程都是每三週一次。初期乳癌術後的治療,是基於可能體內仍有殘餘癌細胞的假設,希望以化療將之殲滅。
  而癌細胞的增長動力學(cell kinetics)是不會配合骨髓細胞的生長輪迴的。從實驗室裡觀查癌細胞的生長速率,對化學藥物的反應,科學家們歸納出一些重要的理論。這些理論是劑量密集化療療程設計的構想基礎。

化療後腫瘤變小生長速度反而快
  Goldie-Coldman 假說:JH Goldie 和AJ Coldman 在1987年發表文章指出腫瘤在化學藥物作用之後,會以一定的速率發展出抗藥的基因突變。腫瘤愈大,基因突變的機會愈高。他們的假說指引了及早使用劑量密集,交替用藥的治療方式,來預防產生大量抗藥細胞株的可能性。
  Norton-Simon 假說:R Simon 和 L Norton 提出化療後腫瘤的生長速率可能變得更快的可能性。這是根據有名的 Gompertzian Law of Mortality。Benjamin Gompertz 是一個十八世紀的數學家。他以數學推理提出人口的成長速率起初是指數增長(exponential),然後漸趨緩慢。R Simon 和 L Norton認為腫瘤的成長也符合non-exponential Gompertzian kinetics。因此,在化療後,因腫瘤變小(類似人口成長初期),反而生長速度快。在這個理論基礎下,唯有增加化療劑量密集度,才能有效控制腫瘤。


二、CALGB 9741臨床試驗


  過去,探討劑量密集化療是否優於一般化療的臨床試驗設計上都有些缺失,無法真正回答相同劑量的化療,在不同療程下,是否有不同結果的問題。直到1997年發韌的 CALGB 9741臨床試驗,真正使用一樣的化療劑量,來比較不同化療療程間隔的優劣。

劑量密集化療增加無病存活率及總存活率
  這個臨床試驗徴求了約兩千名病人參與,分為四組,探討排序式(sequential),及劑量密集式(dose dense)化療。由於其理論基礎很引人入勝,從1997 年9月至1999 年3月,不到兩年的時間,就徵求到預計的病人數。這些包括一至三期乳癌病人,但主要是有淋巴結轉移的病人。四組治療分別是:
1.Adriamycin 60 mg/m2 x 4,Paclitaxel 175 mg/m2 x 4, Cyclophosphamide 600 mg/m2 x4; 每三個星期間隔給藥(共36週)。
2.同1,但每兩個星期間隔給藥(共24週)。
3.同1,但 Adriamycin和 Cyclophosphamide 同時使用(共24週)。
4.同2,但Adriamycin和 Cyclophosphamide 同時使用(共16週)。
  其中2 和4以預防性G-CSF注射,避免白血球過低。
  試驗結果顯示劑量密集化療(每兩週一次)增加無病存活率(disease free survival)及總存活率(overall survival)。這些差異尤其在三年後,更加突顯。三年和四年的無病存活率在劑量密集化療組分別是85%,82%;相較於一般化療組的81%,75%,具有統計學上的意義。劑量密集化療的三年總存活率是92%,相較於一般化療90%,也有統計學上的意義。

劑量密集化療不比一般療程辛苦
  劑量密集化療完成率與一般療程無異;也就是說,它並不比一般療程辛苦,病人的接受性(tolerance)是不成問題的。更令人意外的是劑量密集化療並沒有增加副作用,反而因為白血球生長激素G-CSF的使用,白血球過低的情形較為少見(33% vs 6%)。而血癌或骨髓增生不良的機率也並沒有因為例行使用G-CSF而上升。
  CALGB 9741的結果在2003年發表於 Journal of Clinical Oncology。腫瘤醫學界普遍認同,使得劑量密集化療 AC-->T成為美國對於高危險群Her-2陰性乳癌病人最常使用的預防性化學治療(adjuvant chemotherapy)。
同時, Dr. Larry Norton對腫瘤細胞生長動力學與 Gompertzian kinetics 是相彷的看法也得到肯定。Dr. Larry Norton在隔年(2004)獲頒 David A. Karnofsky Award 。這是美國癌症醫學會American Society of Clinical Oncology (ASCO)的最高榮譽。


三、劑量密集化療臨床應用之優缺點

劑量密集化療相較於一般化療的優點包括:

1.CALGB 9741已清楚顯示無病存活及總存活的優勢。
2.病人在較短的時間內完成治療(16週相對於24週,早兩個月做完化療);可以盡快接受後續的放射線治療(乳房局部切除;或乳房全切,但是因為原腫瘤較大,及腋下多淋巴結轉移)及荷爾蒙治療(荷爾蒙受體陽性的病人)。
劑量密集化療相較於一般化療的缺點包括:
1.需使用G-CSF,費用較高。
2.病人通常在化療後的第三週,噁心及疲倦的感覺才大致消失。每兩週一次的化療讓她們覺得沒有喘息的機會。
  多數病人選擇劑量密集化療,因為希望盡快的結束乳癌治療中最辛苦的化學治療療程(Get over with it)。


四、結語

健保不給付太平洋紫杉醇

用於荷爾蒙受體陽性的初期乳癌不符醫學新知
  最後,我希望藉此機會一提的是,有關太平洋紫杉醇(taxol)是否對荷爾蒙受體陽性的初期乳癌術後化療療效不彰的問題。這在歐美曾引起一些爭議;起因是在2005年時,回顧式的次族群分析,顯示AC‡T 似乎對荷爾蒙受體陽性乳癌的無病復發率,沒有顯著的效益。
  但是2007年San Antonio Breast Cancer Symposium 發表的Worldwide Overview,指出太平洋紫杉醇(taxol)的臨床效益與荷爾蒙受體是否陽性無關。因此,歐美國家在乳癌術後化療藥物的選擇時,並不會因為荷爾蒙受體陽性或陰性而有區別。而且一般而言,AC‡T (taxol)是高危險群 Her-2陰性病人最常用的化療。
  目前台灣的健保不給付太平洋紫杉醇(taxol)用於荷爾蒙受體陽性的初期乳癌者術後化療,是不符合醫學新知及潮流的。並且,一般而言,紫杉醇(taxotere)的副作用比太平洋紫杉醇(taxol)多,病人使用紫杉醇(taxotere)較為辛苦。在此呼籲健保局能重新檢視各項化療給付標準。 

最新醫療財團法人辜公亮基金會和信治癌中心醫院 - Koo Foundation Sun Yat-Sen Cancer Center雙週刊

第352期 2018/05/14

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